Iintroduksjon
Som den mest anerkjente nevrodegenerative sykdommen har det ikke vært noen effektiv behandling for Alzheimers sykdom. 3. juni avslørte en artikkel publisert på Nature Neuroscience at årsaken til Alzheimers sykdom (AD) er den lysosomale forsuringsforstyrrelsen, som mest sannsynlig er nær sannheten. Dette er imidlertid ikke et lite stykke unna den endelige utviklingen av legemidler mot Alzheimers sykdom.
Egenskapene til nevropatologiske endringer i AD hjerne inkluderer, en Amyloide plakk dannet av proteinavsetning, nevrofibrillære floker (intracellulære aggregater sammensatt av hyperfosforylerte tau-proteiner), synaptisk tap og atrofi, selektiv utarming av nevrotransmittersystemer (som acetylkolin) og Lewy-legemer (noen få tilfeller), som fører til informasjonsforstyrrelser utveksling mellom nevroner og til og med død av nevroner, og til slutt føre til ad. Derfor fokuserer den nåværende tenkningen av medikamentutvikling hovedsakelig på klarering Amyloidprotein (a Protein), regulerende tau-protein og verke (acetylkolinesterasehemmer), men de siste årene har det også kommet noen nye mekanismer og behandlinger av AD, som betennelsesteori, stamcelleterapi og genterapi. Alzheimers sykdom nevropatologi inkluderer mange amyloidproteiner- (A ) Ekstracellulære amyloidplakk av oligomerer og intraneuronale floker som inneholder fosforylert tau. Mikroglia og astrocytter aktiveres, noe som fører til spredning av nevroinflammasjon og nevropatologi. EN Proteinkaskadehypotese a Protein er hovedproteinkomponenten i diffuse og nevroinflammatoriske plakk, som stammer fra proteolysen av amyloid forløperprotein (APP). App er et type 1 integrert transmembranprotein med en Den C-terminale delen av er innebygd i cellemembranen. Generer en Protein krever to påfølgende proteinhydrolysetrinn, som først bestemmes av - Sekretorisk enzym i en Den N-terminale regionen av sekvensen spalter app, og produserer litt kortere løselige N-terminaler (apps. ） Og amyloid C-terminalt fragment (C99), - Spaltningen av C99 av sekretase frigjør 50 rester ved C-terminalen av app, kalt app intracellulært domene (AICD) og en .
I prosessen med nedbrytningen påtar lysosomer i cellene det meste av arbeidet. Lysosomale forsuringsforstyrrelser fører til cellulære feil i produksjonen av en Proteinet kan ikke dekomponeres normalt, og støtter deretter lysosomet, noe som får cellen til å briste og en Proteinet frigjøres utenfor cellen og danner videre plakk.
A Proteiner kan utløse en rekke signalkaskader. Studier har funnet at de kan redusere synaptisk plastisitet (kjennetegn ved justerbar synaptisk forbindelsesstyrke (nevrotransmitterfrigjøring, sensitiv type celle som mottar synapse, etc.) eller redusere synaptisk tetthet på følgende måter: 1. Det binder seg til cellulært prionprotein (PrPC) , aktiverer Fyn-kinase, og slår deretter på langtidshemming av synapser (LTD) gjennom NMDA-type glutamatreseptor (NMDAR)-vei 2. Ikke-NMDAR-banen danner et ternært kompleks med PrPc og metabotropiske glutamat 5-reseptorer (mglu5rs), noe som resulterer i ved nedsatt synaptisk plastisitet og redusert synaptisk tetthet 3. A Akkumulering av tau-protein kan indirekte føre til akkumulering og diffusjon av tau-protein i hjerneregioner. 4,A Protein kan hemme acetylkolinreseptor (AChR), indusere Ltd, og føre til hemming av synaptisk overføring. Nåværende situasjon for medikamentforskning og -utvikling ved bruk av monoklonale antistoffer for å binde ekstracellulær a Proteinmonomer / løselig aggregat (den mest vanlige metoden for tiden) for å forhindre polymerisering eller stimulere nedstrøms signalveier. De representative legemidlene er aducanumab fra Baijian, donanemab fra Lilly og crenezumab fra Roche. Men ifølge a Signalkaskadeteori, i en Produksjonen av protein og nedbrytningsprosessen har muligheter for medikamentforskning og utvikling. For tiden er noe medikamentforskning og utvikling rettet mot app for å produsere en Proteinprosess - Utskille og utvikle dens inhibitor (beta-sekretasehemmer/bace), slik som mh-84 fra Frankfurt University og mbi-10 av MSD. Disse er imidlertid i det prekliniske forskningsstadiet, og det er fortsatt en lang vei å gå før de blir en patentmedisin. Det finnes også andre forskningsretninger, som f.eks Aggregasjonshemmer (trimersyre, sharinositol, pbt2) a Antigen (AN-1792, vanutide, ad02, cad-106) anti-A Polyklonalt antistoff (immunoglobulin) - Sekretasehemmere (begacestat, semagacestat og avagacestat) - Sekretorisk enzymregulator (tarenflurbil) - Amyloid-forløperproteinlyase (bace)-hemmere (ly2811376, ly2886721, azd3839, verubecestat, atabecestat og lanabecestat). Blokkering av nedstrømsveien kan også brukes som en ny idé for utvikling av AD-medisiner. For eksempel avslørte en artikkel publisert om vitenskap 1. juni i år at mglu5rs' stille (SAM) allosteriske modulator (bms-984923, Bristol Myers Squibb) kan reversere synaptisk tap i Alzheimers mus. Det er også NMDA-medisiner utviklet for NMDAR-veien. Selv om dette stoffet har en god effekt på å forbedre nevrokognisjonen, er det lett å forårsake depresjon. Tau-proteinhypotese tau er et av de mikrotubulusassosierte proteinene (kart) som stabiliserer nevronale mikrotubuli, hovedsakelig i aksoner (sammenlignet med somatisk dendritisk MAP2). Informasjonsoverføringen mellom nevroner avhenger av mikrotubuli som bane, og tau-protein kombineres med mikrotubuli for å opprettholde stabiliteten. Når nøkkelstedet til tau er fosforylert (hovedsakelig ser262 eller ser214), frigjøres tau fra de bundne mikrotubuli, noe som resulterer i mikrotubulusruptur og tau-aggregering til parede helixer (PHF). Tau-hyperfosforylering og nevrofibrillære floker er nøkkelkomponenter i AD-patologi og antas å være forårsaket av oppstrøms a av den menneskelige hjernen Synaptisk patologi drevet, og med en Synergisme til ytterligere synaptisk tap.
Nøkkelfosforyleringsstedet tau inneholder et surt N-terminalt domene, et basisk og prolinrikt mellomdomene, et basisdomene som inneholder tre eller fire interne repetisjoner og et C-terminalt domene. Det kan fosforyleres på flere steder, hvorav noen regulerer dets mikrotubuli-bindingsegenskaper. Flere ser pro eller thr Pro-motiver som vises i to regioner på begge sider av den interne repetisjonssekvensen har bare en moderat effekt på tau-mikrotubuli-interaksjon, men kan brukes som et diagnostisk verktøy for ad som tau-fosforylering. Det er også et mål for prolinrettede kinaser, slik som glykogensyntasekinase 3, cyklinavhengig kinase Cdk5 eller MAP-kinase. Andre steder inkluderer proteinkinase A (slik som ser214), mikrotubulus affinitetsregulert kinase (merke, ved kxgs-motiv, inkludert ser262, ser356), eller mål for Ca 2 pluss / kalmodulinavhengig proteinkinase (ser416). Forsknings- og utviklingsideer av tau-protein
Mange unormale fosforyleringssteder er lokalisert på ser pro- eller thr Pro-motiver, så forskjellige antistoffer utviklet for ad tau reagerer med disse fosforyleringsstedene. Nylig har genomomfattende assosiasjonsstudier vist at akkumulering av nevroinflammasjon er en genetisk risikofaktor som medierer utbruddet og progresjonen av AD. I studier på mennesker er mer enn 25 genetiske loki assosiert med risiko for AD, hvorav de fleste hovedsakelig uttrykkes i mikroglia og relatert til nevroinflammasjon. Nevroinflammasjon kan fremme en Proteinproduksjon og indusert tau-fosforylering. Nevroinflammasjon og dens nedstrøms vei a Mikroglia rundt plakket aktiveres til en pro-inflammatorisk tilstand og skiller ut interleukin (IL) -1 . IL-1 Fremme løselig amyloid forløperprotein (Sapp) i nevroner Generasjon av, Sapp Ved å aktivere kjernefysisk faktor kappa B (NF-κ B) Pro-il-1 i signaltransduksjonsmikroglia Generasjon av. Samtidig, a Aktiver NLRP3 inflammatorisk kropp, produsere aktivert caspase-1 fra inaktivert procaspase-1 og få mikroglia til å utskille IL ytterligere-1 . Denne syklusen gjør nevroinflammatoriske hendelser kroniske og induserer hyperfosforylering av tau og reduksjon av synaptiske proteiner i nevroner ved å aktivere p38 mitogenaktivert proteinkinase (p38 MAPK)-vei. De representative pro-inflammatoriske faktorene som regulerer nevroinflammasjon av mikroglia i Alzheimers sykdom (AD) antatt av nevropatologisk forskning er de regulatoriske faktorene relatert til den nevroinflammatoriske mekanismen til AD, inkludert benmargscelle-2 (TREM2) transmembranprotein (reduksjon av dens hydrolytiske spaltning vil forverre nevroinflammasjon og er en regulator av hjernemikrogliaaktivitet), leucinrepetisjonssekvens (NLR) rik på nukleotidbindende domene og pyrindomene 3 (NLRP3), apoptoserelatert prikklignende protein (ASC), CD33 og CD22-holdig caspase-rekruttering domene (ASC). Kalsiumhomeostaseregulator i hjernen, mikroglia er den mest tallrike typen immunceller, og står for mer enn 80 prosent av alle immunceller. Kalsiumhomeostase er nært beslektet med mikroglia-aktivering, en Øk intracellulære kalsiumnivåer, som igjen bidrar til aktivering av NLRP3-inflammatoriske legemer i mikroglia. Rollen til kalsiumhomeostaseregulatorfamilieproteiner (calhm, CALHM1, calhm2 og calhm3) har tiltrukket seg mer og mer oppmerksomhet innen AD-forskning. I calhm2 knockout-mus, en Sedimentasjon og nevroinflammasjon ble betydelig redusert, og adrelatert kognitiv svikt ble lindret. Genterapi apoE4 har for tiden identifisert at genet relatert til ad er ApoE-genmutasjon, spesielt apoE4-genet. Rollen til dette genet kan omtales som et gjennombrudd! Cell publiserte en artikkel om mekanismen til apoE4 som forårsaker Alzheimers sykdom. For tiden er det også noen kliniske studier rettet mot dette genet. Peroksisomproliferatoraktivert reseptor Koaktivator-1 （PGC-1 ） PGC-1 Hovedsakelig involvert i regulering - Produksjon av APP-spaltende enzym 1 (BACE-1), som er ansvarlig for en Produksjon av. Den ene involverer eksponering for hpgc-1 De kliniske forsøkene med APP23 transgene mus viste at hukommelsen til mus ble forbedret og amyloidavleiringer ble redusert. I tillegg, på grunn av det økte uttrykket av NGF og hjerneavledet nevrotrofisk faktor, har crispr/cas9ad også en nevrobeskyttende effekt. Crispr/cas9ad har det genetiske grunnlaget for mottakelighet for app-, PSEN1- og psen2-genmutasjoner. Det er også relatert til uttrykket av apoE4-alleler. Disse gen-loci kan brukes som terapeutiske mål. For tiden har det vært noen målrettede behandlingsstudier med CRISPR, som følger:
Sammendrag
Flere og flere bevis viser at ad er en heterogen sykdom forårsaket av ulike patofysiologiske mekanismer utover typiske dogmer. For eksempel har opptil en tredjedel av pasienter som er klinisk diagnostisert med ad ikke en Akkumulering, og mange pasienter diagnostisert med ad i postmortem biopsi viste ikke kognitiv svikt. Aktuelle teorier mener at Alzheimers sykdom kan ha forskjellige årsaker til sykdom som kreft, så identifisering av molekylære biomarkører av annonse for å skille mellom ulike undertyper kan være nøkkelen til å utvikle mer effektive medisiner, og i fremtiden, medisiner for behandling av Alzheimers sykdom med differensierte årsaker vil blomstre.
