Nye bevis tyder på at noen av de metabolske enzymene som katalyserer fosforyleringen av metabolitter også kan fungere som proteinkinaser for å fosforylere forskjellige proteinsubstrater, og dermed regulere cellesyklusen, apoptose og mange andre cellulære prosesser. Det er imidlertid lite kjent om metabolske enzymer kan fungere som defosforylerte proteinfosfataseproteiner.
Yang Weiwei Research Group of Chinese Centre for Excellence and Innovation in Molecular Cell Sciences, Institute of Biochemistry and Cell Biology), Li Guohui Research Group of Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Professor Wang Xiongjun fra Guangzhou University og professor Li Quanlin ved Zhongshan Hospital ved Fudan University publisert i fellesskap i tidsskriftet Cell Research: Fructose-1, og 6-bisfosfatase 1 defosforylerer IκB og undertrykker kolorektal tumorigenesis forskningsartikkel.
Denne studien avslørte at nøkkelen glukoneogent metabolsk enzym, fruktose 1,6-difosfatase 1 (FBP 1), kan fungere som en proteinfosfatase, og definerte nøkkelrollen til FBP 1-mediert defosforylering av I κ B i kolorektal karsinogenese.
I denne studien gjennomførte forskerteamet en high-throughput screening av metabolske fosfataser gjennom molekylær dokking og molekylær dynamikk (MD) simuleringer, og fant at FBP 1, et nøkkelmetabolsk enzym i den glukoneogene veien, kunne brukes som en proteinfosfatase. FBP 1 er ansvarlig for å katalysere hydrolysen av fruktose 1,6-difosfat (F-1,6-BP) til fruktose 6-fosfat (F-6-P) .
Forskerteamet identifiserte videre I κ B som et proteinsubstrat for FBP 1-defosforylering ved fosfoproteomisk analyse. Mekanistisk, under stimulering av inflammatoriske faktorer som TNF , interagerer FBP 1 asparagin 213 (N213) direkte med I κ B og defosforylerer serin 32 / 36 av I κ B (S32 / 36), og hemmer dermed aktiveringen av NF- κ B signalisering. MD-simuleringer viser at den katalytiske mekanismen til FBP 1-mediert I κ B-defosforylering ligner på F-1,6- BP-defosforylering, bortsett fra at I κ B-defosforylering har en høyere energibarriere.
Funksjonelt hemmer FBP 1-avhengig inaktivering av NF-κ B kolorektal tumorigenese ved å øke følsomheten til tumorceller for inflammatoriske stimuli og forhindre mobilisering av benmargsavledede suppressorceller (MDSCs). Dessuten var FBP 1-ekspresjon i tumorvev fra kolorektal kreftpasienter korrelert med NF-KB-aktivering, overlevelse av tumorceller og infiltrasjon av MDSC-er.
Dette arbeidet avslører det metabolske enzymet FBP 1 for å utøve en ny funksjon av proteinfosfatase, identifiserer I κ B som et proteinsubstrat for FBP 1-defosforylering, og etablerer den kritiske rollen og mekanismen til FBP 1-mediert defosforylering av I κ B ved kolorektal tumorigenese.
Prof. Yang Weiwei ved Molecular Cell Excellence Center ved Chinese Academy of Sciences, Prof. Li Guohui fra Dalian Institute of Chemical Physics, professor Wang Xiongjun Wang fra Guangzhou University, og professor Li Quanlin fra Zhongshan Hospital tilknyttet Fudan University er de medkorresponderende forfattere av avisen. Dr. Zhu Wencheng fra Center of Excellence for Molecular Cell, Dr. Chu Huiying, førsteamanuensis ved Dalian Institute of Chemical Physics, Prof. Zhang Yajuan fra Center of Excellence for Molecular Cells, Luo Tianhang, overlege ved Shanghai Changhai Hospital, og Dr. Yu Hua fra Guangzhou University er de første forfatterne av denne artikkelen. Forskningsarbeidet ble støttet av National Natural Science Foundation of China, National Key Research and Development Program, og Youth Basic Research Program til det kinesiske vitenskapsakademiet. Dette forskningsarbeidet ble støttet av Molecular Cell Center of Excellence Cell Biology Technology-plattformen, molekylærbiologi-teknologiplattformen og dyreeksperimentteknologiplattformen.
