Yasheng Pharmaceutical kunngjorde på sin wechat-offentlige konto 10. november (i dag) at selskapet er i ferd med å utvikle en original klasse 1 ny embryonisk ektodermalt utviklingsprotein (EED)-hemmer APG-5918, som er godkjent av National Medical Products Administration (NMPA) Drug Evaluation Center (CDE) for kliniske studier. Fase I kliniske studier vil bli utført for behandling av avanserte solide svulster eller hematologiske maligniteter.
Før dette har denne stammen i utvikling blitt godkjent for å utføre kliniske studier i USA for indikasjoner på avanserte solide svulster eller hematologiske svulster, noe som er en annen viktig prestasjon av selskapets "Sino-US double report"-strategi, som i utgangspunktet realiserer den synkrone fremgangen mellom Kina og USA. APG-5918 er den første EED-hemmeren som går inn i det kliniske stadiet i Kina.
Dette er en multisenter, åpen fase I-doseeskalerings- og doseforlengelsesstudie for å evaluere sikkerheten, farmakokinetikken og effekten av oral APG-5918 hos pasienter med avanserte solide svulster eller hematologiske maligniteter. Professor Xu Ruihua, president for Chinese Society of Clinical Oncology og direktør og president for Cancer Prevention Center ved Sun Yat-sen University, vil være hovedetterforsker (PI) for den kliniske studien.
EZH2 er sterkt uttrykt i en rekke kreftformer hos mennesker og fremmer karsinogenese og malignitet, og målretting mot hemming av EZH2-metyltransferaseaktivitet har vist seg å være en vellykket kreftbehandlingsstrategi. Ikke desto mindre kan sekundære mutasjoner i EZH2 produsere ervervet resistens, og dens homologi, EZH1, har også metyltransferaseaktivitet, noe som fører til begrenset EZH2-hemmeraktivitet. Det ble funnet at polyproteinisiteten til PRC2-komplekset og EZH2-aktiviteten var svært avhengig av stillaset og den regulatoriske rollen til EED. Forbindelser som hemmer PRC2-underenhet EED forstyrrer protein-protein-interaksjoner (PPI) av ee-EZH2 og svekker deretter PRC2-funksjonen, noe som resulterer i tap av PRC2-aktivitet stimulert av H3K27me3 og forhindrer trimetylering av H3K27 [1]. Derfor har målretting av EED-protein som en alternativ inaktiveringsstrategi for å hemme PRC2 fått stor oppmerksomhet de siste årene.
APG-5918 er en ny, kraftig og svært selektiv EED-protein-småmolekylhemmer som utvikles av Yasheng Pharmaceutical med oral aktivitet. Med høy bindingsaffinitet har APG-5918 brede kliniske anvendelsesmuligheter i hematologiske svulster, solide svulster og ikke-tumorindikasjoner ved å regulere tumorvevsepigenetikk og tumormikromiljø. APG-5918 kan selektivt binde seg til H3K27me3-domenet på EED-protein, noe som resulterer i en konformasjonsendring i EED H3K27me3-bindingslommen, som hindrer EED i å samhandle med histonmetyltransferase EZH2. Foreløpige data viser in vitro antitumorcelleproliferativ aktivitet av APG-5918 i flere tumorcellelinjer, så vel som i PDX/CDX-modeller av EZH2-mutert B-celle non-Hodgkins lymfom, INI 1-negativt malignt rabdomiom, BAP1-mutert meseliom og prostatakreft.
Professor Xu Ruihua, direktør og dekan ved Cancer Prevention Center ved Sun Yat-sen University, sa:
Målretting mot PRC2 komplekse proteiner, spesielt EED, kan være effektivt i svulster med visse genetiske egenskaper. EED-hemmer APG-5918 viste klar målbinding og målrelatert antitumoraktivitet både in vitro og in vivo. Det er verdt ytterligere klinisk forskning for å utforske dens effektivitet. Målretting mot PRC2 komplekse proteiner, spesielt EED, kan være effektivt i svulster med visse genetiske egenskaper. EED-hemmer APG-5918 viste klar målbinding og målrelatert antitumoraktivitet både in vitro og in vivo. Det er verdt ytterligere klinisk forskning for å utforske dens effektivitet.
Dr. Zhai Yifan, Chief Medical Officer for ASeng Medicine, sa:
Dette er nok et stort fremskritt etter at søknaden om klinisk utprøving for tumorindikasjonen APG-5918 ble godkjent i USA, og reflekterer også Axens tilslutning til den kinesisk-amerikanske strategien for dobbeltavkastning og global innovasjonsstyrke. Vi ser frem til å samarbeide med president Xu for å aktivt fremme den kliniske utviklingen av APG-5918, for å komme flere pasienter til gode på et tidlig tidspunkt.
