Daiichi Sankyos EZHARMIA (Valemetostat, valmetostat) (DS-3201, DS-3201b) ble nylig godkjent i Japan for behandling av refraktær leukemi og lymfatisk kreft, og ble den første doble hemmeren av EZH1/2 som fikk regulatorisk godkjenning.
Valmetostat, en førsteklasses dobbel hemmer av EZH1/2, har vist aktivitet i både T-celle- og B-celle lymfomer, noe som gjør den til en fremtredende blant lymfommedisiner, siden de aller fleste kun behandler det ene eller det andre. Kliniske studier viste at valmetostat krympet svulster hos 48 prosent av pasientene, inkludert 20 prosent som ikke hadde tegn til kreft etter behandling.
I Kina gjennomgår også HH2835, et innenlandsk legemiddel rettet mot samme mål, kliniske studier i både Kina og USA. Dette stoffet er en ny, svært effektiv og spesifikk dobbel hemmer av EZH1/2 i fellesskap utviklet av Haihe Biology og Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences. For tiden er det den eneste EZH-hemmeren som er brukt for klinisk forskning i Kina. EZH1 og EZH2, begge histonmetyltransferaser, er store epigenetiske regulatorer. Epigenetiske medisiner høres kanskje ukjente ut, men de har blitt studert i mer enn 50 år.
Hva er epigenetikk?
Epigenetikk er et begrep som tilsvarer genetikk. Epigenetikk er definert som "den regulatoriske koden som bestemmer uttrykket av gener og kan arves stabilt uten å endre genomsekvensen". Kromatinkondensering, dannelsen av avslappede strukturer og overgangen mellom åpne og lukkede tilstander gir en reguleringsmekanisme utover selve DNA-sekvensen, nemlig epigenetisk regulering.
Tumorceller bruker vanligvis epigenetiske reguleringsmekanismer for å aktivere onkogenekspresjonsprogrammer. I motsetning til genetiske endringer, er epigenetiske endringer reversible og endrer ikke vår DNA-sekvens, men de kan endre måten kroppen vår leser DNA-sekvenser på. Kromatin er et av de første kreftterapeutiske målene som er identifisert. Så tidlig som på 1970-tallet begynte forskere å designe differensieringsmedisiner som endrer kromatin i forbindelse med DNA-metylering.
Mens forbindelser fra forskjellige kilder, inkludert kinesiske urtemedisiner, mat og drikke, utøver gunstige helseeffekter gjennom mekanismer som påvirker epigenomet og genuttrykket under sykdomspatogenesen. Ved å målrette mot såkalte epigenetiske "lesere", "forfattere" og "viskere", kan kjemikalier reversere unormale epigenomiske signaturer i kreftceller og forstadier til kreft. Dermed gir slike medisiner veier for kreftavlytting gjennom enten forebyggende eller terapeutiske/terapeutiske strategier. De fleste tidligere studier har fokusert på forfattere (f.eks. histonacetyltransferaser) og viskelærere (f.eks. histondeacetylaser), med mindre oppmerksomhet til epigenetiske lesere (f.eks. histonmetyltransferaser).
Det var ikke før i 2012 at det berømte genet "switch molecule" JQ1 syntetisert av Harvard-forskeren Jun Qi ble utviklet som en epigenetisk "leser"-hemmer, selektivt rettet mot BET-familiemedlem BRD4. Kliniske studier med JQ1 som enkeltmiddel eller i kombinasjon med standardbehandling har vist antitumoreffekt, men bekymringer om toksisitet eller medikamentresistens krever videre utvikling av neste generasjons legemidler rettet mot epigenetisk-relaterte mål.
Epigenetiske medikamentutviklingsstrategier
Dr. Jun Qi publiserte nylig en anmeldelse i spesialutgaven av "Epigenetics 2022" av Journal of Medicinal Chemistry, og diskuterte ulike medikamentdesignstrategier for epigenetiske lesere rettet mot histonmetyltransferaser (HMT) de siste fem årene, inkludert ikke-kovalente hemmere, kovalente hemmere, PROTAC-hemmere, etc. Unormal ekspresjon av histonmetyltransferaser (HMTs) kan føre til unormal metylering av kreftrelaterte genomiske proteiner, og derved fremme tumorigenese. Histonmetyltransferaser er assosiert med kjemoterapeutisk resistens og immunstimulering, noe som gjør disse enzymene til potensielle terapeutiske mål, og målretting av små molekyler av disse proteinene gir veier for utvikling av nye medisiner innen kreftbehandling.
Histonmetyltransferaser (HMT) er klassifisert i to grupper: lysinmetyltransferaser (KMT) og argininmetyltransferaser (PRMT). Dysregulering av KMT-er har vært knyttet til årsakene til mange sykdommer, inkludert kreft, psykiske lidelser og utviklingsforstyrrelser. KMT-er kan deles inn i settholdige domener og ikke-SET-domener. SET-domene er et viktig domene for histonmetyltransferaser, som er ansvarlig for den enzymatiske aktiviteten til metyltransferaser, inkludert SUV39, SET1, SET2, EZH (EZH1 og EZH2 har blitt markedsført), RIZ (PRDM, SMYD, SUV420) og andre familier. Imidlertid er det få proteiner uten SET-domene, for eksempel DOT1L-protein. DOT1L er en histonmetyltransferase kjent for å målrette mot histon H3K79-posisjonen. I løpet av det siste tiåret har det blitt gjort betydelige fremskritt i å utvikle medisiner som retter seg mot KMT involvert i histonmetylering og epigenetisk regulering. Den første av disse hemmere, tazemetostat, ble godkjent i 2020 for behandling av epithelioid sarkom og follikulær lymfom og er for tiden i fase 3 kliniske studier i Kina.
For tiden er ni arter av PRMT-er identifisert hos pattedyr. I henhold til deres katalytiske aktiviteter kan de deles inn i tre kategorier: monometylering (MMA) av arginin, asymmetrisk metylering (ADMA) eller symmetrisk dimetylering (SDMA) av arginin. Type I PRMT-er (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6 og PRMT8) produserer mono- eller asymmetrisk dimetylert arginin (ADMA), Type II PRMT-er (PRMT5 og PRMT9) produserer mono- eller symmetrisk dimetylert arginin (SDMA). Type Ⅲ PRMT7 produserer imidlertid bare MMA. På grunn av den økende betydningen av PRMT-familiemedlemmer i ulike krefttyper, har pipelinen av nye medikamenter en rekke selektive inhibitorer rettet mot PRMT-familiemedlemmer. PRMT4, PRMT5 og PRMT7 har blitt stadig mer lovende terapeutiske mål, ettersom overekspresjon og dysregulering av disse proteinene har blitt rapportert å fremme tumorgenese i en rekke faste kreftformer og blodkreft. Disse enzymene kan brukes ikke bare som mål for monoterapi, men også i kombinasjonsstrategier for å overvinne medikamentresistens og øke immunresponsen.
Flere inhibitorer rettet mot EZH2, DOT1L og flere PRMT-familiemedlemmer har blitt utviklet med suksess eller er i kliniske studier. For eksempel gikk Epizymes DOT1L-hemmer pinometostat (EPZ-5676) inn i kliniske studier, men dens kliniske aktivitet var ikke høy. G9A-hemmer EZM8266, PRMT5-hemmer, etc.
Ikke-nukleosid DOT1L-hemmer DC_L11 ble også rapportert av Shanghai University of Science and Technology i Kina. For å overvinne mangelen på inhibitorer er det nylig rapportert om en rekke PROTAC-hemmere rettet mot HMT: For eksempel ble en serie EZH2-spesifikke ProTAC-er utviklet ved å kombinere CRBN-bindemidlet thalidomid med EZH2-hemmere GSK126 og EPZ6438 ( Tazemetostat), som etterligner strukturen til SAM. Gsk126-baserte depressorer var mer i stand til å nedbryte EED og SUZ12 enn EZH2-hemmere, og i tillegg ble fullstendig nedbrytning av EZH2 vist å eliminere dens onkogene funksjon, inkludert redusert metylering, en bragd som ikke oppnås av nåværende EZH2-hemmere.
konklusjon
Småmolekylære hemmere og depressiva rettet mot HMT har vist stort potensiale for kreftbehandling. Dette er bevist av antall hemmere som går inn i utviklingsstadiet av kliniske studier, de fortsatte fremskrittene innen kjemobiologiske tilnærminger, og den økende vitenskapelige interessen for rollen til HMT i sykdom. at tilstander og formidlere av medikamentrespons vil føre til videre utvikling og foredling av disse forbindelsene.
Samtidig har fremskritt og økt tilgjengelighet av high-throughput sammensatte screening-plattformer i stor grad utvidet utvalget av potensielle HMT-selektive hemmere som allerede eksisterer. I tillegg har beregningsbaserte kjemimetoder, inkludert bruk av krystallstrukturer og molekylær dokking, gitt flere verktøy for medikamentoppdagelse.
Til tross for den spennende fremgangen i HMT-målrettet forbindelsesutvikling, kommer epigenetiske modifikasjonsprober som helhet fortsatt til kort når det gjelder tiden som kreves for forbindelseseffektivitet sammenlignet med kinasehemmere og konvensjonell kjemoterapi. På den annen side er epigenetisk behandling fortsatt hovedsakelig fokusert på hematologiske svulster, og mer arbeid er nødvendig for solide svulster.
Epigenetikkens fødsel har vært nesten 50 år, og den relaterte forskningen blir dypere og dypere. Selv om noen kunnskapshull har blitt fylt, dukker det opp flere spørsmål. En annen utfordring er at de fleste epigenetiske endringer er mutasjoner med tap av funksjon, som er vanskelige å behandle. Epigenetiske legemidler kan fungere bedre i kombinasjon med klassisk kjemoterapi, målrettede legemidler, andre epigenetiske legemidler og immunkontrollpunkthemmere enn de gjør alene.
Avslutningsvis representerer epigenetisk relaterte proteiner en viktig klasse av terapeutiske mål. Tatt i betraktning det store antallet potensielle mål, er det nødvendig å systematisk oppdage og validere potensielle legemiddelmål for legemiddelutvikling for å oppnå ideell effekt.
