Nyrecellekarsinom (RCC) er en vanlig malign svulst med en betydelig økning i forekomst de siste to tiårene. Klarcellet nyrecellekarsinom (ccRCC) er den vanligste histologiske subtypen, og står for omtrent 75 % av alle RCC-tilfeller. Selv med forbedrede metoder for tidlig oppdagelse, viser omtrent 30 % av pasientene diagnostisert med RCC allerede fjernmetastaser, mens ytterligere 30 % av pasientene med lokalt eller lokalt avansert RCC utvikler seg til metastatisk RCC etter kirurgisk inngrep.
Dessverre, selv med målrettet terapi og immunterapi, er 5-årsoverlevelsen for pasienter med metastatisk RCC mindre enn 10 %. Derfor er en grundig forståelse av de molekylære mekanismene som driver RCC-metastaser avgjørende for å finne nye terapeutiske mål og forbedre den generelle prognosen til pasienter.
Nylig publiserte forskere fra Southern Medical University en artikkel med tittelen "CircPPAP2B kontrollerer metastasering av klarcellet nyrecellekarsinom via HNRNPC-avhengig alternativ spleising og målrettet mot miR-182-5p/CYP1B1-aksen" i Molecular Cancer. alternativ spleising og målretting av miR-182-5p/CYP1B1-aksen" i Molecular Cancer, som avslører at CircPPAP2B kontrollerer metastasering av klarcellet nyrecellekarsinom via HNRNPC-avhengig alternativ spleising og målretting av miR-182-5p/CYP1B1 akse celle nyrecellekarsinommetastase.
Nyrecellekarsinom er en av de vanligste ondartede svulstene over hele verden. Metastaser er den viktigste årsaken til nyrekreftrelatert død. Sirkulære rna (circRNAs) er en klasse av ikke-kodende rna som har dukket opp som viktige regulatorer av kreftmetastaser. Imidlertid forblir de funksjonelle rollene og reguleringsmekanismene til circRNAs i RCC-metastase stort sett ukjente.
Etterforskere brukte high-throughput RNA-sekvensering for å analysere ekspresjonsprofilene til circRNAs og mrna i svært invasive og mindre invasive klare celle nyrecellekarsinom (ccRCC) cellelinjer. Funksjonelle eksperimenter ble utført for å avsløre den regulerende rollen til circPPAP2B i spredning og metastatisk evne til ccRCC-celler. De molekylære mekanismene som circPPAP2B fremmer ccRCC-metastaser med ble belyst ved RNA-nedtrekk, massespektrometri, RNA-metyleringsimmunutfelling (MeRIP), RNA-immunutfelling (RIP), ko-immunutfelling (CoIP), neste generasjons RNA-sekvensanalyse, og .
I denne studien beskriver etterforskerne et nylig identifisert sirkulært RNA circPPAP2B, som er overuttrykt i svært invasive ccRCC-celler, bestemt ved avansert RNA-sekvensering med høy gjennomstrømning. I tillegg observerte etterforskerne at circPPAP2B var forhøyet i ccRCC-vev, spesielt i metastatisk ccRCC-vev, og fant at det var assosiert med dårlig prognose. Funksjonelle eksperimenter viste at circPPAP2B positivt stimulerte spredning og metastatisk evne til ccRCC-celler.
Mekanistisk interagerer circPPAP2B med HNRNPC på en m6a-avhengig måte og fremmer HNRNPC nukleær translokasjon. Den subcellulære relokaliseringen er avhengig av den ikke-nedbrytbare ubiquitineringen av HNRNPC og stabiliseringen av det ternære HNRNPC/Vimentin/Importin 7-komplekset. I tillegg fant etterforskerne at circPPAP2B regulerer interaksjonen av HNRNPC med spleisefaktorer, PTBP1 og HNPNPK, og regulerer pre-mRNA-selektiv spleising. Til slutt viste denne studien at circPPAP2B fungerte som en miRNA-svamp for å binde miR-182-5p direkte og øke uttrykket av CYP1B1 i ccRCC.
Oversiktsdiagram for mekanismer
Bilde fra: https://doi.org/10.1186/s12943-023-01912-w
Til sammen viser denne studien at circPPAP2B spiller en viktig rolle i ccRCC-metastaser. oppregulering av circPPAP2B-ekspresjonsnivåer driver metastasering gjennom flere veier. For det første samhandler circPPAP2B direkte med HNRNPC på en m6a-avhengig måte. Denne interaksjonen fremmer kjernefysisk translokasjon av HNRNPC ved å koordinere den ikke-nedbrytbare ubiquitineringen av HNRNPC og øke stabiliteten til det ternære HNRNPC/Vimentin/ Importin 7-komplekset.
I tillegg rekrutterer circPPAP2B spleisefaktorer PTBP1 og HNPNPK for å overvåke reguleringen av pre-mRNA-selektiv spleising. For det andre fungerer circPPAP2B som en miRNA-svamp, og danner en direkte binding til miR-182-5p og regulerer CYP1B1-ekspresjon i ccRCC. Funnene i denne studien gir en omfattende forståelse av de komplekse mekanistiske banene orkestrert av circPPAP2B, inkludert hnrnpc-avhengig alternativ spleising og miR-182-5p/CYP1B1-aksen. Disse funnene understreker potensialet til circPPAP2B som et lovende terapeutisk mål for å kontrollere ccRCC-metastaser.
