I en ny studie rapporterer forskere fra University of Illinois og Roche Switzerland at de har funnet en måte for antimikrobielle medisiner å trenge gjennom den praktisk talt ugjennomtrengelige ytre membranen til Pseudomonas aeruginosa. Ved å bombardere Pseudomonas aeruginosa med hundrevis av forbindelser og bruke maskinlæring for å bestemme de fysiske og kjemiske egenskapene til disse molekylene når de akkumuleres i kroppen, oppdaget de hvordan de kunne trenge gjennom den ytre membranen til denne bakterien. De brukte denne informasjonen til å konvertere antimikrobielle legemidler som tidligere var inaktive mot Pseudomonas aeruginosa til legemidler som er aktive mot det. Funnene ble publisert på nett 22. november 2023 i tidsskriftet Nature under tittelen "Porin-uavhengig akkumulering i Pseudomonas muliggjør oppdagelse av antibiotika".
Paul Hergenrother, tilsvarende forfatter av artikkelen og professor i kjemi ved University of Illinois i Urbana-Champaign, sa: "Pseudomonas er fortsatt den vanskeligste gramnegative bakterieinfeksjonen å behandle, og behandling av gramnegative infeksjoner generelt er svært utfordrende. US Food and Drug Administration (FDA) har ikke godkjent et nytt antibiotikum for gramnegative bakterier på mer enn 50 år."
Gram-negative og gram-positive bakterier har forskjellige celleveggsammensetninger. Emily Geddes fra University of Illinois i Urbana-Champaign, førsteforfatter av papiret, sa at Pseudomonas aeruginosa har en tettpakket ytre membran som er negativt ladet. "Dette gjør det vanskelig for andre molekyler å passere gjennom passiv diffusjon."
Pseudomonas aeruginosa har også andre forsvar, sier Geddes, inkludert høyt spesialiserte poriner som gjør den i stand til å bringe inn spesifikke næringsstoffer samtidig som den holder andre ute; og utstrømningspumper, som driver ut uønskede forbindelser fra kroppen. pseudomonas aeruginosa har 12 utstrømningspumper, sier Geddes. "Dette gir virkelig et mangfold av resistensmekanismer som noen andre bakteriearter ikke har." Målet vårt, sier hun, "er i utgangspunktet å teste en serie forbindelser for å se hvilke typer molekyler som kommer inn i denne bakteriecellen og forblir inne i cellen, og forhåpentligvis lære noen designprinsipper fra det."
Hergenrother sa at tidlig forskning på Pseudomonas aeruginosa fokuserte på antibiotika, og testet hvilke som kunne drepe eller svekke bakteriene.
Han sier, "Vi tok en annen tilnærming - testing av en rekke ikke-antibiotiske forbindelser og sporing av hvilke akkumulerte i kroppen. Vi brukte deretter maskinlæring for å forstå de vanlige kjemiske egenskapene til disse opphopningene."
Denne tilnærmingen fant blant andre egenskaper at forbindelser med positivt ladede overflater og forbindelser med et større overflateareal av hydrogenbindingsdonorer var mer sannsynlig å akkumulere i P. aeruginosa, sa Geddes, og at disse forbindelsene "kan danne et gap i bakteriens ytre membran, destabiliserer den og slipper andre stoffer gjennom."
Bilde fra Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06760-8.
Når de visste hvilke egenskaper en forbindelse må ha for å penetrere Pseudomonas aeruginosa, valgte disse forfatterne å teste disse reglene ved å tilpasse et eksisterende antibiotisk medikament, fusidinsyre (FA), der fusidinsyre brukes til å behandle gram-positive bakterielle infeksjoner, men har ingen aktivitet mot gram-negative bakterier. De modifiserte stoffet ved å konstruere en avledet form av det, kalt en FA-forløper (FA prodrug), som inkluderer funksjonene som finnes i maskinlæringsøvelsen.
Geddes sa at eksperimentet var vellykket. Hun sa: "Da den positive ladningen økte og overflatearealet til hydrogenbindingsdonoren økte, så vi en tilsvarende økning i akkumuleringen av FA-prodrug i Pseudomonas aeruginosa. Med disse endringene fant vi en 64-dobling i aktivitet."
Hergenrother sa, "FA alene hadde ingen aktivitet mot Pseudomonas aeruginosa. Derfor er det å kunne konstruere dette FA-forløperstoffet en sterk demonstrasjon av disse reglene."
Geddes sier at dette FA-forløperstoffet i seg selv sannsynligvis ikke ville være en kandidat for bruk mot Pseudomonas-infeksjoner. Prinsippene som er lært i denne nye studien vil imidlertid bidra til å designe nye forbindelser for å bekjempe disse farlige medikamentresistente infeksjonene.
