Det blir stadig tydeligere at kronisk betennelse øker risikoen for å utvikle kreft og fremmer tumorprogresjon og metastasering. Kronisk inflammatorisk tarmsykdom er en definert risikofaktor for en type kolorektal kreft (CRC) kjent som kolitt-assosiert kreft (CAC). Spesielt pasienter med langvarig ulcerøs kolitt (UC) har høyere risiko for å utvikle CRC, med en prevalens på opptil 20 % innen 30 år etter UC-debut. Inflammatorisk tarmsykdom er preget av avvikende produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner og massiv infiltrasjon av immunceller, noe som fremmer utvikling og progresjon av malignitet.
Nylig publiserte forskere fra First Affiliated Hospital ved Ningbo University en artikkel med tittelen "Nuclear translocation of thioredoxin-1 promotes colorectal cancer development via modulering of the IL-6/STAT3 signaling axis through interaction with STAT3" in Theranostics . modulering av IL-6/STAT3-signaleringsaksen gjennom interaksjon med STAT3" i tidsskriftet Theranostics, som gir ny innsikt i mekanismen for IL-6-utløst STAT3-aktivering og identifiserer kjernefysisk translokasjon av Trx{{9} } som et potensielt terapeutisk mål for behandling av CRC og CAC som et potensielt terapeutisk mål.
Thioredoxin 1 (Trx-1) er et lite redoksprotein som hovedsakelig ligger i cytoplasmaet. Dens uttrykk er økt i flere kreftformer, inkludert tykktarmskreft (CRC). Rollen til Trx-1-translokasjon til kjernen i kreft er imidlertid ukjent. I denne studien undersøkte vi rollen til Trx-1 kjernefysisk translokasjon i utvikling av tykktarmskreft.
Western blot og immunfluorescens ble brukt for å oppdage ekspresjonen av Trx-1 og STAT3. Ko-immunutfelling ble brukt til å analysere de endogene interaksjonene til Trx-1, STAT3 og nukleært mucin 1 i CRC-celler. Immunhistokjemisk analyse av Trx-1- og pSTAT3-kjernefarging i humant kolorektalkreftvev. En AOM/DSS-indusert musekolitt-assosiert karsinom (CAC)-modell ble brukt til å studere antitumoreffektene av Trx-1-hemmeren PX-12. Knock-in-mus med Txn1 (KK81-82EE)-mutasjon ble generert av CRISPR/Cas9-teknologi og CAC ble indusert i knock-in- og villtypemus.
IL-6 induserte nukleær translokasjon av Trx-1, og inhibering av denne translokasjonen reverserte IL-6-indusert metastase, invasjon og metastase fra epitelceller til mesenkymale celler. Nukleært mucin 1 ble funnet å spesifikt mediere il -6-indusert translokasjon av Trx-1-pSTAT3-komplekset inn i kjernen. Nukleær Trx-1-ekspresjon var nært assosiert med lymfeknutemetastaser og fjernmetastaser i human kolorektal kreft. I tillegg var nukleær farging av Trx-1 signifikant og positivt korrelert med nukleær farging av pSTAT3 i humant tykktarmskreftvev.
PX-12, en hemmer av Trx-1, svekket STAT3-aktivering betydelig og hemmet utviklingen av AOM/dss-indusert CAC hos mus. I tillegg ble AOM/dss-indusert nukleær Trx-1-ekspresjon undertrykt i Txn1(KK81-82EE)-mus, og derved hemmet STAT3-aktivering og kreftprogresjon.
Trx-1-hemmer PX-12 hemmer progresjon av kolitt-assosiert svulst i en musemodell av kolitt-assosiert kolorektal kreft (CAC)
Bilde fra: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771783/
Som konklusjon antyder resultatene av denne studien at nukleær translokasjon av Trx-1 spiller en nøkkelrolle i utviklingen av CRC gjennom aktivering av IL-6-STAT3-signalveien. Spesielt har etterforskerne vist at denne translokasjonen er nødvendig for il -6-indusert EMT- og CRC-metastase. I tillegg har etterforskere fastslått at Trx-1 og STAT3 danner et funksjonelt kompleks med nukleært filamentprotein 1, som translokerer inn i kjernen og dermed fremmer CRC-progresjon.
Dermed representerer interaksjonen mellom Trx-1 og STAT3 en ny nøkkelmekanisme som kontrollerer IL-6-signalering og CRC-utvikling og metastase. Resultatene av denne studien gir viktig innsikt i mekanismen som il -6 utløser STAT3-aktivering og identifiserer nukleær translokasjon av Trx-1 som et potensielt terapeutisk mål for behandling av CRC og CAC.
